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■新型コロナウイルス感染症に対するアビガン承認に向けて 4-4（白木公康さん）

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　-日本医事新報社-　2020年10月27日記事

『緊急寄稿（4）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアビガン承認に向けて（白木公康） 』


https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=15763　　 >


4. 初期胚の致死および催奇形性はテロメラーゼによって生じる？


ファビピラビルが抗インフルエンザ薬として開発される中で，初期胚の致死および催奇形性があることが判明したので，ファビピラビルの初期胚の致死および催奇形性や精巣障害について抗ウイルス薬の中での程度の比較を富山化学（当時）にお願いした。審議結果報告書10）にあるように，胎児障害はRNA依存性RNA合成酵素阻害薬のリバビリンにも認められていた。ファビピラビルの初期胚の致死および催奇形性のメカニズムが不明であったので，成人に使用した場合にどのような副作用として現れるかが懸念された。この点に関して，テロメラーゼが関与することが推測され，禁忌が妊婦に限られる可能性が明らかになってきた11）。


テロメアは染色体の末端にある繰り返し配列で，染色体の保護と，寿命に関係するとされている。DNA複製の際に，ラギング鎖は50～150塩基短くなり，分裂を繰り返す中で，テロメアがなくなると寿命がくるとする仮説がある。そのため，受精卵から初期胚までの間に，テロメラーゼによってテロメアを十分な長さに延長・回復する必要がある。テロメラーゼの持つ逆転写酵素はテロメアRNA要素を鋳型としてテロメアを延長していく。さらに，テロメラーゼはRNA合成酵素活性を有しRNAも合成して，RNA干渉によって，受精卵から初期胚の遺伝子発現の調節を行っている12）。この過程にファビピラビルが存在すると，テロメラーゼに間違って取り込まれ，遺伝子発現調節が障害され，初期胚の致死および催奇形性に影響する可能性が考えられる。したがって，ファビピラビルによる初期胚の致死および催奇形性への影響は避けられず，リバビリンを含めたRNA依存性RNA合成酵素阻害薬の宿命と思われる。


テロメラーゼの発現細胞は，受精卵から初期胚と，幹細胞，癌細胞である。癌細胞でテロメラーゼは発現しているが，これによる障害は考えにくい。


ファビピラビルの精巣障害についてはマウスやラットでは認められたが，ウサギやサルでは認められなかった。また，米国でのインフルエンザの臨床試験では，ファビピラビル群57名とプラセボ群55名について，精子やホルモンについて検討したが，両群に差異を認めず，ヒトの精子精巣への障害は認められなかった10）。


リバビリンは慢性C型肝炎治療中に精子障害を認め，血中半減期が12日なので，その15倍の約半年の避妊が求められている3），13）〜15）。わが国ではこれまで慢性C型肝炎患者50万人に大きな副作用もなく，胎児への障害などなくリバビリンが使用された。ファビピラビルの半減期は6～8時間だが，精子への影響ではなく，精液に残存したファビピラビルが受精卵に影響することを避けるために，インフルエンザでは1週間の避妊が求められた。


藤田医科大学によるファビピラビルの観察研究の中間報告では，COVID-19患者2970例のファビピラビル使用による副作用が報告された16）。インフルエンザでも認められた尿酸値の上昇が524例（17.6%），肝機能障害が240例（8.1%）に認められた。


中国・武漢での臨床試験では，尿酸値の上昇のほか，ファビピラビル群とアルビドール群の両群で肝機能障害を認めた。COVID-19に肝臓機能障害合併症が認められているので，肝機能障害はファビピラビル特異的とは判断されていない17）。


ファビピラビルの副作用のうち，初期胚の致死および催奇形性はリバビリンを含むRNA依存性RNA合成酵素阻害薬の宿命であるので，妊婦や妊娠を予定する方には禁忌である。それ以外の注意事項はインフルエンザとは異なり，COVID-19では，COVID-19肺炎の治験を考慮したものになると思われるので，今後，承認条件を確認していただきたい。


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4-5に続く



クエスト不動産経営管理(株)　石光良次